Avanço no cancro da cabeça e pescoço: investigadores tornam tumores HPV agressivos novamente vulneráveis

Agora, investigadores conseguiram um truque surpreendente recorrendo a uma única estrutura proteica.

Nos Estados Unidos, especialistas já falam numa epidemia silenciosa: cresce o número de pessoas com tumores na garganta e na cavidade oral desencadeados pelo vírus do papiloma humano (HPV). O mais preocupante é que uma parte destes cancros deixa de responder de forma significativa às imunoterapias mais modernas. Um grupo de investigação norte-americano descreve agora uma abordagem que, em testes com animais, volta a tornar visíveis ao sistema imunitário precisamente esses tumores até aqui resistentes - abrindo a porta a que voltem a parecer tratáveis.

Porque é que o cancro por HPV na região de cabeça e pescoço é tão perigoso

O HPV é conhecido sobretudo pela sua ligação ao cancro do colo do útero. Menos divulgado é o facto de certas variantes do vírus também atacarem células da garganta, das amígdalas ou da boca, podendo originar tumores nesses locais. Estes chamados carcinomas HPV-positivos têm aumentado de frequência, sobretudo em doentes mais jovens e, muitas vezes, não fumadores.

Em condições normais, as células do sistema imunitário circulam pelo organismo à procura de células alteradas. Para as reconhecerem, dependem de uma espécie de “etiqueta” na superfície celular: as moléculas MHC-I (também referidas como MHC classe I, ou complexo principal de histocompatibilidade). Através destas estruturas, as células exibem no exterior pequenos fragmentos das suas proteínas. Se os linfócitos T detetarem algo suspeito, avançam para o ataque.

É precisamente aqui que muitos tumores HPV-positivos ganham vantagem: numerosas células cancerígenas apresentam muito menos MHC-I à superfície - algumas quase nenhum. Sem esses sinais, até linfócitos T altamente ativos ficam, na prática, incapazes de ver o alvo.

"Sem os seus sinais moleculares de alerta, os tumores por HPV disfarçam-se como lobos em pele de cordeiro - e o sistema imunitário passa por eles como se não estivessem lá."

As imunoterapias com os chamados inibidores de checkpoint, como os anticorpos contra PD-1, foram concebidas para “desbloquear” e reativar linfócitos T. Porém, se estas células essenciais nem sequer conseguem identificar o tumor, o efeito perde-se. É isso que acontece em parte dos doentes com cancro de cabeça e pescoço: a terapêutica moderna falha, e os tumores continuam a crescer.

MARCHF8: a peça-chave no disfarce das células tumorais por HPV

Uma equipa do Henry Ford Health e da Michigan State University analisou de perto como é que o HPV organiza esta “invisibilidade”. No centro do processo está uma estrutura proteica até aqui pouco valorizada, chamada MARCHF8.

No estudo publicado na revista científica PNAS (Atas da Academia Nacional de Ciências dos EUA), os investigadores relatam que o HPV sequestra a MARCHF8 e usa esta proteína para retirar as moléculas MHC-I da superfície celular. Assim, desaparecem exatamente as estruturas de que os linfócitos T precisam para reconhecer a célula como perigosa.

• O HPV infeta células da garganta ou da cavidade oral.
• O vírus altera o funcionamento da célula e ativa a MARCHF8.
• A MARCHF8 encaminha as moléculas MHC-I da superfície para o interior da célula.
• A célula tumoral deixa de emitir os seus “pedidos de socorro” para fora.
• Linfócitos T e células NK (natural killer) não detetam o perigo.

Quando os cientistas eliminaram a MARCHF8 nos seus modelos, o cenário inverteu-se: a superfície das células tumorais voltou a encher-se de MHC-I. De repente, o sistema imunitário passou a atacar - mesmo em situações em que uma imunoterapia tinha antes falhado de forma clara.

"Quando a MARCHF8 foi desativada, em muitos animais de experiência os tumores desapareceram por completo ou passaram a crescer apenas de forma extremamente lenta."

Como a inibição de MARCHF8 transforma o tumor de “frio” em “quente”

Na oncologia, é comum distinguir-se entre tumores “frios” e “quentes”. Os tumores frios contêm poucas células imunitárias e, por isso, tendem a responder mal à imunoterapia. Já os tumores quentes estão infiltrados por células de defesa ativas - e, nesses casos, a imunoterapia costuma ter melhores hipóteses.

Foi exatamente essa mudança que a desativação de MARCHF8 provocou no modelo animal. Nos tumores dos ratos, passaram a surgir grandes quantidades de:

• linfócitos T CD8 positivos com elevada capacidade de destruição,
• células NK (natural killer),
• macrófagos, isto é, células “fagocitárias” que atacam tecido tumoral.

Ao mesmo tempo, diminuíram certos tipos de células imunossupressoras que, habitualmente, protegem o tumor contra agressões. Todo o microambiente à volta do cancro foi remodelado: onde antes havia um refúgio para o tumor, passou a existir um terreno de combate dominado por células de defesa.

Quando se combinou esta abordagem com um anticorpo anti-PD-1, uma parte dos ratos atingiu mesmo ausência completa e prolongada de tumor. Três em nove animais ficaram sem sinais detetáveis de cancro após o tratamento - um indicador relevante num modelo que era considerado especialmente resistente.

Porque é que esta estratégia (MARCHF8 + imunoterapia) gera tanta expectativa

O trabalho não só mostra eficácia no modelo experimental, como também apresenta uma explicação direta do mecanismo. Isso aumenta a probabilidade de, mais tarde, se conseguir desenvolver um medicamento direcionado para humanos.

Em termos simples, a estratégia procura cumprir dois objetivos:

Objetivo	Efeito
Bloquear a MARCHF8	As moléculas MHC-I mantêm-se na célula tumoral e continuam a emitir sinais de alerta.
Combinar com imunoterapia	Linfócitos T reativados conseguem finalmente ver o tumor e atacam com mais intensidade.

Esta combinação poderá, no futuro, ser relevante para doentes com poucas alternativas: quando a imunoterapia habitual não resulta e quando quimioterapia clássica ou radioterapia já foram esgotadas - ou se tornaram demasiado pesadas.

Quando é que os doentes poderão beneficiar de inibidores de MARCHF8?

Por agora, a abordagem existe apenas em contexto laboratorial. Até ao momento, os investigadores desligaram a MARCHF8 de forma genética, em modelos animais e em culturas celulares. Para uso clínico, será necessário um fármaco capaz de inibir a proteína de forma específica - por exemplo, uma pequena molécula ou um anticorpo.

Os próximos passos estão bem definidos:

• Analisar em detalhe a estrutura da MARCHF8 para identificar pontos de ataque adequados.
• Desenvolver moléculas candidatas capazes de bloquear a MARCHF8.
• Avaliar eficácia e segurança noutros modelos animais.
• Iniciar primeiros ensaios de fase I com voluntários.

Este percurso demora, regra geral, vários anos. Ainda assim, o estudo tem valor de sinalização, porque esclarece uma peça central do puzzle da resistência. Empresas farmacêuticas e centros de investigação passam a ter um alvo proteico claramente definido para orientar o desenvolvimento.

O que as pessoas com cancro de cabeça e pescoço devem saber já hoje

Mesmo que os inibidores de MARCHF8 ainda estejam longe, o estudo deixa mensagens importantes para o presente. Em particular, reforça o peso do HPV no comportamento dos tumores de cabeça e pescoço e a importância de diagnóstico precoce.

Sinais de alerta que merecem atenção:

• rouquidão persistente ou necessidade constante de pigarrear,
• dificuldade em engolir ou dor de garganta sem causa evidente,
• nódulos no pescoço que não desaparecem,
• perda de peso sem explicação e fadiga continuada.

Quem detetar estes sintomas deve procurar um otorrinolaringologista ou uma consulta especializada de oncologia, sobretudo se durarem mais de algumas semanas. Quanto mais cedo um tumor for identificado, melhores tendem a ser as probabilidades de o controlar com os métodos atualmente disponíveis.

Porque é que a prevenção do HPV faz tanta diferença

Uma parte dos cancros associados ao HPV poderia ser evitada através de vacinação. Em muitos países, a vacina contra o HPV é recomendada para crianças e adolescentes antes do início da atividade sexual. Esta medida reduz de forma clara o risco de vários tumores ligados ao HPV - não só na área genital, mas também na região de cabeça e pescoço.

Ainda assim, em grandes zonas da Europa a cobertura vacinal continua longe das metas desejadas. Especialistas assumem que taxas mais elevadas de vacinação poderão, a longo prazo, diminuir também o número de tumores HPV-positivos de cabeça e pescoço. Investigações como a da MARCHF8 focam-se sobretudo nos doentes em que o cancro já se manifestou.

Como poderá mudar o panorama do tratamento do cancro

Este novo trabalho enquadra-se numa tendência mais ampla da oncologia. Em vez de combater tumores apenas com quimioterapia, radioterapia ou cirurgia, cresce o foco nas interações entre as células cancerígenas e o sistema imunitário. Termos como tumores “frios” e “quentes” aparecem hoje com frequência em muitos estudos.

Abordagens como o bloqueio da MARCHF8 mostram até que ponto é possível ajustar este “diálogo” com precisão: em vez de ativar toda a imunidade de forma indiscriminada, corrige-se especificamente o ponto cego dos linfócitos T. Isso poderá tornar os tratamentos mais eficazes e, ao mesmo tempo, mais toleráveis do que esquemas de quimioterapia de largo espectro.

Para tumores de cabeça e pescoço associados ao HPV, abre-se aqui uma oportunidade adicional. No futuro, poderão surgir testes para determinar o estado da MARCHF8 no tumor. Doentes com maior capacidade de disfarce seriam então candidatos a uma combinação de inibidor de MARCHF8 com imunoterapia. Em paralelo, métodos clássicos - como cirurgia ou radioterapia - poderiam ser planeados de forma mais individualizada.

Embora a abordagem ainda esteja numa fase pré-clínica, encaixa numa direção clara: os cancros deixam de ser avaliados apenas pela localização e dimensão, passando a ser também classificados pelos seus truques moleculares. Tornar esses truques visíveis - como acontece com a MARCHF8 - poderá abrir, no futuro, novas opções terapêuticas para muitas pessoas.